Midwest Airlines - einst Midwest Express - setzten während ihrer Existenz primär auf Produkte von McDonnell Douglas und konnte sich recht schnell einen hervorragenden Ruf hinsichtlich des angebotenen Bordservice und Kundendienstes erarbeiten. Mit der Boeing 717 ersetzte Midwest ihre gesamte DC-9-10/-30-Flotte und ergänzte für eine Zeitlang die parallel eingesetzten MD-80.

Die Airline suchte schon seit seit Ende der 1990er nach einem Ersatzmuster für ihre zum Teil sehr betagten DC-9-Flugzeuge und beklagte aber zeitgleich, daß ihre MD-80 für diverse Strecken schlicht zu groß sind. Eine Zeitlang galt die A318 als potentieller Kandidat für die zukünftige Flotte der Midwest Express.Die Evaluierung wurde als sehr intensiv beurteilt und als Maßstab wurden die Einsatzqualitäten der eingesetzten DC-9 und MD-80 herangezogen. Die in Milwaukee beheimatete Fluggesellschaft unterzeichnete dann Ende April 2001 eine Absichtserklärung für 20 Boeing 717 und vereinbarte Optionen für weitere 30 717-200. Zu diesem Zeitpunkt setzte das Unternehmen 24 DC-9-10/-30 und zehn MD-81/-82/-88 ein. Der Ersteinsatz einer Boeing 717 bei Midwest Airlines soll am 10.02.2003 stattgefunden haben.

Alle 717-200 wurden entsprechend den Anforderungen der Fluglinie mit größeren Bordküchen, Garderoben und der für Midwest Airlines typischen 2+2-Bestuhlung ausgestattet. Midwest Airlines war für ihre an Bord gebackenen Schokoladenkekse bekannt. Zwischen der Absichtserklärung und einer Vertragsunterzeichnung vergingen fast ein Jahr, denn erst am 15.04.2002 wurde die Bestellung in die Auftragsbücher eingetragen. Dabei wurde die Bestellung etwas modifiziert: so waren jetzt 25 Boeing 717-200 fest bestellt und Optionen für 25 weitere Exemplare vereinbart. Erste Auslieferungen sollten ab Februar 2003 erfolgen und die Auslieferung der fest bestellten Boeing 717 sollte Mitte 2005 abgeschlossen sein. Ab 01.01.2003 firmierten Midwest Express unter der neuen Bezeichnung Midwest Airlines. Die finanzielle Situation verschlechterte sich bei Midwest Airlines aber zusehends. 

Midwest Airlines konnte nur durch Mithilfe der Mitarbeiter und Gewerkschaften einem Konkurs verhindern. Der Einbruch nach dem 11.09.01 traf Midwest Airlines sehr hart - es brach der Markt von ertragreichen Geschäftsrouten ein. Die Konditionen für Boeing 717 wurden mit Boeing nochmals überarbeitet und die Lieferungen modifiziert. Auch beschleunigte die Fluggesellschaft ihren Ausmusterungsplan der DC-9-Flotte. Midwest Airlines sollte auch weiterhin 717-200 erhalten, wahrscheinlich aber in einem etwas gestreckten Auslieferungsmodus. Im Herbst 2003 erhielten die Boeing 717 die Erlaubnis für Steilab- und Anflüge zum Orange County Flughafen in Kalifornien. Dieser Flughafen darf traditionell nur von Flugzeugen bedient werden, die strenge Lärmauflagen und die geforderten Flugprofile auch durchführen können.

Midwest Airlines schien erheblich darunter zu leiden, daß die Geschäftskundenklientel deutlich weniger die Dienste von Midwest Airlines in Anspruch nahmen als früher üblich. Durch weitere Senkung von Flugpreisen konnte wahrscheinlich ein weiterer Rückgang an Auslastung gestoppt werden, der Verfall bei den Erträgen war aber der Preis dafür. Midwest Airlines hielt aber am Plan fest, ihre betagte  DC-9-Flotte durch die Boeing 717 zu ersetzen und in Ergänzung der MD-80 einzusetzen. Die Finanzierung der neuen Flotte strapazierte die Finanzen der Gesellschaft überaus.

Am 29.04.2004 wurde die letzte DC-9-32 ausgemustert und die Flotte konnte somit auf die Boeing 717 und MD-80 gestrafft werden.

Am 23.05.06 konnten Midwest Airlines ihre letzte fest bestellt Boeing 717 während einer Zeremonie in Long Beach empfangen, denn mit der Lieferung von jeweils einer Boeing 717 an Midwest und AirTran wurde die Produktion der 717 offiziell eingestellt.

Das aktuelle Farbschema von Midwest bot eine Besonderheit. Im vorderen Bereich der Triebwerksverkleidungen sah man auf den linken Seite vier Streifen, auch der rechten Seite drei. Dieses Designelement sollte auf Pilot und Co-Pilot hinweisen.

Im Dezember 2006 wurde bekannt, dass AirTran der Midwest Airlines eine Übernahmeofferte vorlegte. Schon 2005 gab es entsprechende Gerüchte und Aktionen, die auf eine mögliche "feindliche" Übernahme hindeuteten. AirTran war aber trotz der anscheinend sehr attraktiven Offerte der Ansicht, dass sie als unabhängiges Unternehmen besser im Interesse der Anleger und Kunden operieren würden und durch eigenes Wachstum ihren Erfolgkurs ebenfalls fortsetzen könnten. 

Midwest Airlines legte ihre beiden Produkte „Signature Service“ und „Saver Service“ zusammen. Bis Herbst 2007 sollten alle MD-80 und bis Mitte 2008 die gesamte Boeing 717-Flotte neu konfiguriert werden. Die neuen Konfigurationen sahen für die MD-80 eine Bestuhlung von 12 Signature-Sitzen und 132 Saver-Sitzen (also insgesamt 144 Sitzplätzen) vor, während die Boeing 717 in Zukunft mit 40 Signature- und 59 Saver-Sitzen (also insgesamt 99 Sitzplätze) unterwegs sein sollten. Dieser Schritt führte dazu, dass der Sitzplatzabstand bei den Singnature-Sitzreihen sich weiter erhöhte, aber die Gesamtanzahl sich zugunsten einer Saver-Klasse reduzieren werden konnte. Midwest Airlines verwies aber darauf, dass sich der Gesamtkomfort trotz dieser Änderung nicht verschlechtern, sondern verbessern würde und dies für alle Fluggäste. Die Erhöhung der Kapazität bei der Boeing 717 von 88 auf 99 Sitzplätze sollte in mehrfacher Hinsicht Vorteile bringen. Midwest Airlines konnten auf stark nachgefragten Strecken eine erhöhte Kapazität anbieten und verlorene Marktanteile wieder gewinnen, die Erhöhung der Kapazität um jeweils 12,5 % pro Flugzeug sollte die Kosten pro Passagier um weitere 6,3 % senken.  Passagiere, die auf 717-Flügen den vollen Tarif zahlen, sollten automatisch in den Genuss des Signature Service kommen, auf MD-80-Flügen sollte dieser Service gegen einen kleinen Aufpreis erhältlich sein. Weiterhin wurden die MD-80 wahrscheinlich eher auf längeren Flügen eingesetzt, wo primär Urlauber die Klientel stellten.

Am 12.08.07 gaben AirTran bekannt, dass Verhandlungen die mit Midwest Airlines offiziell beendet worden seien und ein zeitlich befristetes Angebot zur Übernahme von Aktienanteilen von Midwest Airlines ausgelaufen sei. Diese Meldungen kamen zu einer Zeit, wo mindestens zwei andere mögliche Interessenten bekannt waren: Northwest Airlines und die Texas Pacific Group.

Am 13.08.07 gaben Midwest Airlines bekannt, dass man ein Übernahmeangebot der TPG Capital annehmen würde und dies beinhaltete auch "passive Zahlungen" von Northwest Airlines.

Im Zuge der bestätigten Bekanntgabe seitens der Midwest Airlines, dass die gesamte MD-80-Flotte bis September 2008 vorzeitig aus dem Flugbetrieb genommen werden sollte, kursierten vermehrt Meldungen im Internet, dass die drastischen Reduzierungen auch eine Verkleinerung der Boeing 717-Flotte von 25 auf 20 Exemplare bedeuten könnten. Midwest Airlines würden (Stand: Juli 2008) ab Herbst 2008 einen erheblich reduzierten Flugplan anbieten. Elf Destinationen sollten gestrichen werden. Die Ausmusterung der MD-80 bedeutete u.a. auch, dass in Zukunft vorerst die Boeing 717 die MD-80 ersetzen werden. Da die Boeing 717 nicht über die Leistungsfähigkeit der MD-80 verfügte, sollte es im Zuge der Flugplanumstrukturierungen sehr wahrscheinlich diverse Änderungen in der Linienführung der angebotenen Strecken geben. Nonstopflüge ab Milwaukee an die Westküste der USA waren mit der Boeing 717 nicht praktikabel.

Weitere drastische Maßnahmen wurden Ende 2008 eingeleitet. Dazu gehörte die Entscheidung, die Boeing 717-Flotte um 16 Flugzeuge von 25 auf neun Exemplare zu reduzieren. Die erhebliche Reduzierung des eigenen Flugbetriebs sollte zwar teilweise durch den Einsatz von fremden Embraer 170 im Auftrag der Midwest Airlines etwas kompensiert werden. Die Ausmusterung der MD-80 und Boeing 717 stellte dennoch einen bisher nicht gekannten Schrumpfkurs bei Midwest Airlines dar.

Für 16 Boeing 717 konnte mittlerweile nach mehrheitlichen Informationen die MexicanaClick als neuen Nutzer gewonnen werden, die ab Ende März 2009 die erste von 16 früher bei Midwest Airlines eingesetzte Boeing 717 übernehmen wird.

Nur wenig später wurde bekannt, dass die gesamte Boeing 717 der Midwest Airlines ausgemustert und dann bei der MexicanaClick zum Einsatz kommen sollten.

Der Flugbetrieb von Midwest Airlines wurde den veränderten Gegebenheiten angepasst und am 23. Juni 2009 übernahmen Republic Airways die Midwest Airlines. Diese Übernahme hatte starke Auswirkungen auf die Zukunft der Midwest Airlines. So wurde die Boeing 717 recht zügig verkleinert und schon am 02. November 2009 fand der letzte Boeing 717-Flug und damit auch der letzte Flug in Eigenregie der Midwest Airlines mit Mitarbeitern der Midwest Airlines statt.  der Flugbetrieb wurde zwar nach Ausmusterung der Boeing 717 fortgesetzt, dies aber mit Fremdfluggerät und Mitarbeitern anderer Gesellschaften. Einzig der Unternehmensauftritt "Midwest Airlines" wurde weiter verwendet.

Am 13. April 2010 wird bekannt, dass Midwest Airlines als selbstständige Marke im Herbst 2011 verschwinden werden und in Zukunft die ebenfalls unter der Republic Airways Holding stehende Frontier Airlines den Betrieb der Midwest Airlines übernehmen werden.