Diese in Kansas City beheimatete Fluglinie nahm 1994 ihren Flugbetrieb als Niedrigpreisanbieter auf konnte sich in den folgenden Jahren moderat entwickeln und setzte dabei auf eine Flotte von Boeing 737-200/-200Adv. und B737-300. Neben Kansas City etablierten Vanguard Airlines einen signifikantes Programm ab Flughafen Chicago-Midway. Vanguard Airlines versuchten mit teilweise sehr günstigen Flugpreisen Marktanteile zu gewinnen, musste aber u.a. feststellen, dass die etablierten US-Gesellschaft zunehmend effektiver auf solche Entwicklungen reagieren konnten. Vereinfacht ausgedrückt konnten die großen US-Linien ihre Flugpreise unter die schon günstigen Angebote kleinerer Anbieter ansiedeln und es erschien dann zum Beispiel Vanguard Airlines unmöglich, gewinnbringend zu operieren. Das Unternehmen konzentrierte sich später auf das Modell Boeing 737-200Adv..

Vanguard Airlines befand sich Anfang 2000 in einer Umbruchphase. Waren zuvor tiefe Ticketpreise und minimaler Service Hauptattribute des Flugbetriebs, so sollte die "neue" Vanguard Airlines zwar weiterhin attraktive Flugpreise bieten, aber nicht einzig nur über den Flugpreis argumentieren. Vielmehr führten Vanguard Airlines andere Komponenten ein, die zur Gewinnung von Kunden vorgesehen waren. Pünktliche Flüge, ein guter Service, ein Vielfliegerprogramm und ein angenehmer Sitzplatzabstand und sogar eine separate Business Class sollten fortan die Konkurrenzfähigkeit gegenüber den größeren US-Fluggesellschaften erhöhen, die zumindest teilweise mittlerweile "gelernt hatten", wie man Niedrigpreiskonkurrenten aus dem Markt drängen konnte.

Teil des neuen Konzeptes war die Einführung von acht MD-80. Im April 2001 konnten Vanguard Airlines die ersten zwei Flugzeuge einführen. Der CEO Scott Dickson sagte im Zusammenhang mit dieser Entwicklung, dass „die Einführung der MD-80 eines der Hauptzutaten unserer Bemühungen darstellt, unsere Zuverlässigkeit, den Kundenservice, Unser Produkt und unser Serviceangebot zu verbessern“.  In Zukunft könnten „Reisende nicht nur die günstigen Vanguard-Flugpreise in Anspruch nehmen, sondern auch eine „premium class cabin“ erleben.

Die weiteren sechs MD-80 sollten 2001 und 2002 an Vanguard Airlines ausgeliefert werden.

Die ersten zwei MD-80 waren für die Routen ab Kansas City nach San Francisco und ab Kansas City nach New York (La Guardia) vorgesehen. Mit der MD-80 wurde erstmals auch eine Business Class mit 14 Ledersitzen angeboten. In der Business Class sollte nicht nur der höhere Sitzkomfort gute Argumente bieten, sondern auch ein verbesserter Bordservice mit Mahlzeiten und ein „personalisierter Service“ (seitens der Kabinenbesatzung). Die ersten MD-80 boten neben der Business Class auch eine reguläre Coach Class für 118 Fluggäste. Spätere MD-80 boten alternativ auch eine Bestuhlung mit 12 Business und 120 Coach.  Mit der MD-80 konnten Vanguard nicht nur ihre gesetzten Ziele besser umsetzen, sondern auch ihr Streckennetz erheblich ausbauen.

Ein neues Farbschema sollte die ganzen Veränderungen unterstreichen. Vanguard Airlines entschieden sich für eine "semi-jelly bean"-Bemalung mit acht individuellen Farbgebungen. Hier orientierte man sich möglicherweise an Braniff International, die zum Beispiel ihre BAC One-Eleven in verschiedenen Rumpffarben einsetzte. Die neue Bemalung wurde teilweise negativ kritisiert, aber forciert umgesetzt. Die serviceseitigen Änderungen führten dazu, dass Vanguard Airlines innerhalb kürzester Zeit erhebliche Verbesserungen ihrer Leistungsfähigkeit und finanziellen Situation vermelden konnte.

In Ergänzung ihrer MD-80 übernahmen Vanguard Airlines auch zwei MD-87, die über jeweils 112 Sitzplätze verfügten, darunter eine Business Class für 12 Gäste. Mehrfach wurde darauf hingewiesen, dass die MD-87 im hinteren Teil eine gegenüber anderen MD-87 eine "kleinere Bordküche“ besaßen. Vanguard Airlines gesellten sich somit zum kleinen Kreis von US-Gesellschaften, die diese verkürzte Version einsetzten sollten. Das Unternehmen begann mit Lieferung der MD-80 eine schrittweise Ausmusterung der737-200-Flotte und in der Fachpresse wurde Vanguard Airlines als potentieller Interessent für bis zu zehn Boeing 717 (MD-95) gesehen. Unabhängig davon planten Vanguard Airlines mittelfristig den Ersatz ihrer Boeing 737 durch weitere MD-80, die laut Vanguard Airlines „erheblich wirtschaftlicher eingesetzt werden können“.

Vanguard Airlines konnte ab Anfang 2001 zunehmend rasant verbesserte finanzielle Ergebnisse und eine dramatische Erhöhung ihrer Produktivität vorweisen. Auch wuchs das Streckennetz merklich und mit Zulauf von weiteren MD-80 verbesserten sich die Ergebnisse sogar noch weiter. Im Sommer 2001 waren Vanguard Airlines rückblickend auf dem Höhepunkt ihres Erfolgs, denn es folgte nach den Terroranschlägen am 11.09.2001 ein Einbruch an Passagierzahlen, der gekoppelt an andere Faktoren zum schnellen Zusammenbruch der Fluggesellschaft führte.

Ob tatsächlich einzig der (unbestrittenermaßen dramatische) Einbruch nach den Terroranschlägen die Existenz von Vanguard Airlines besiegelte, wird teilweise angezweifelt. Vielmehr besteht die Annahme, dass eine Kombination von Faktoren und der Einbruch bei der Nachfrage "nur der letzte Sargnagel waren" und ohne finanzielle Hilfe von der US-Regierung die Fluggesellschaft auch "ohne Terroranschläge bankrott gewesen wäre“.

Zwar versuchte die schwer angeschlagene Vanguard Airlines im Herbst 2001 durch Personalentlassungen und Umwandlung von Vollzeit- zu Teilzeitarbeitsverträgen ihre Fixkosten zu reduzieren, aber der Einbruch an Passagierzahlen und der geplante (teure) Wechsel von einem Computerreservierungssystem zu einem anderen System kostete Vanguard Airlines erhebliche finanzielle Ressourcen. Die Finanzhilfe der US-Regierung in Höhe von ca. 2,5 Millionen US $ konnten die Verpflichtungen von Vanguard Airlines schlicht nicht decken.

Dennoch versuchte Vanguard Airlines über laufende Ticketverkäufe und Sonderangebote genug liquide Mittel in ihre leeren Kassen zu spülen. Die Verbindlichkeiten waren aber zu hoch und die Fluggesellschaft soll in den letzten Monaten ihres Bestehens Probleme gehabt haben, Kreditkartenfirmen davon zu überzeugen, finanzielle Transaktionen ihrer Kunden zu akzeptieren. Am 29.06.2002 stellte Vanguard Airlines ihren gesamten Flugbetrieb ein und stellte sich am 30.07.02 unter Gläubigerschutz nach Chapter 11.

Zum Zeitpunkt der Betriebseinstellung setzte sich die MD-80-Flotte aus einer MD-81, drei MD-82, einer MD-83 und zwei MD-87 zusammen.

Obwohl es Gerüchte über eine Übernahme durch einen Investor gab, nahm dieser aber davon Abstand und schuf die "Hooters Air", die mit Boeing 737-200 und 737-300 und der Lizenz einer anderen Fluglinie ihren Flugbetrieb bestreitet.