Die MD-82 wurde bei Northwest Airlines mit 146 Sitzplätzen (F12Y134) eingesetzt. Das Einsatzprofil waren klassische Kurz- und Mittelstreckenrouten und dieser Flugzeugtyp wurde oft als Bestandteil der riesigen DC-9-Flotte gesehen, war es aber rückblickend nicht ohne Einschränkungen. Bei Northwest Airlines spielte die MD-80 im Gesamtflugbetrieb eine nur sehr untergrodnete Rolle. Die in Relation zu anderen Flottenteilen nur geringe Anzahl verwunderte und es wurde auch ganz bewusst die Flotte nicht durch weitere MD-80 ausgebaut, da Northwest Airlines Ende der 1980er alternaiv eine sehr große Flotte von hochmodernen Airbus A320 einführte, die parallel zur damals noch vorhandenen Boeing 727-Flotte und den besagten acht MD-80 eingesetzt wurden. Die meisten Quellen weisen darauf hin, dass die MD-80 zumeist ab Detroit und Minneapolis/St. Pauls eingesetzt wurden und hier zeitweise auch Mittelstrecken zu Zielen in Kalifornien umgesetzt wurden. Northwest Airlines nutzte u.a. die gegenüber alternativen Flugzeugtypen deutlich geringere Lärmbelastung der MD-80 bei Abflügen in Orange County etc..

1987 ging eine MD-82 bei einem misslungenen Start in Detroit verloren, wobei 154 Menschen ums Leben kamen und nur drei Personen schwer verletzt überlebten. Unglücksursache war, dass die MD-82 mit nicht ausgefahrenen Vorflügelklappen startete. Unglücklicherweise war das Warnsystem für die Vorflügel defekt, aber das entschuldigt noch lange nicht, dass die Piloten die Checklisten nicht wahrnahmen und ohne Vorflügel starteten.

Northwest setzte seit Jahren - wenn auch langsam schwindend - die weltweit größte DC-9-Flotte ein. Die DC-9-Flotte wurde später moderat reduziert, hauptsächlich wurden DC-9-10 ausgemustert, ab Ende 2001 flogen nur noch ganz wenige DC-9-14 bei Northwest, da hier Avro RJ85 der Northwest Jetlink die Rolle übernahmen. Die verbliebene (noch immer beachtliche) DC-9-Flotte sollte     mittlerweile vollständig modernisiert worden sein. Dem Passagier fiel oftmals das Alter der DC-9 nicht auf, da Northwest Airlines sämtliche Kabinen mit einem neuen Interieur versehen hat, die dem der Boeing 717 sehr ähnelten. Bis mindestens 2008 sollten alle knapp 140 DC-9 weiterhin eingesetzt worden sein und dann schrittweise der Ersatz eingeleitet werden. Aktuelle Umstände in der ersten Hälfte der 2000er führten dazu, dass die DC-9-Flotte stärker reduziert wurde als vorgesehen und sich die Flotte auf zwischen 100 und 120 Flugzeuge eingependelte. Die ungenaue Zahl beruht auf der schlichten Tatsache, da nicht klar war, wie viele DC-9 Northwest aktuell, temporär oder permanent abgestellt hatte. Alleine die finanziell abgeschriebene DC-9-Flotte erzeugte dennoch so günstige Betriebskosten, dass die Fluggesellschaft recht schnell reagieren und ohne finanzielle Einbußen DC-9 temporär einmotten konnte, falls die Nachfragesituation dies erforderte. Northwest unterhielt primär zwei Drehkreuze: Minneapolis/St.Paul und Detroit. In Minneapolis genoss Northwest eine schon bedrohlich wirkende dominierende Marktposition mit allen ihren Vor- und Nachteilen.

Northwest Airlines galten als potentieller Kunde für die Boeing 717 oder A318 und war seit längerer Zeit ein sehr großer Betreiber von Airbus A319 und A320. Erstes Interesse im Zusammenhang mit der MD-95/Boeing 717 können historisch bis zur Bekanntgabe des Konzepts einer "MD-87-105" (einer MD-87 mit 105 Sitzplätzen) ins Jahr 1991 zurückverfolgt werden. Der Northwest Airlines wurde verschiedenen Angaben nach die Boeing 717 angeboten - das Interesse soll aber "nahe Null gewesen sein" und man war nicht einmal gewillt, zu äußerst günstigen Konditionen die Boeing 717 im Einsatz zu testen.