Die Midway Airlines nahmen am 01.11.1979 ihren Flugbetrieb mit drei 63-sitzigen  DC-9-14 auf. Zu den ersten Strecken gehörten Routen ab Chicago nach Cleveland, Detroit und Kansas City. Innerhalb von 12 Monaten wurden schon sieben DC-9 eingesetzt und das Streckennetz wurde immer weiter vergrößert. Midway Airlines sollte in den 1980er Jahren ein bedeutender Betreiber der DC-9 und MD-80 werden und der einzige US-Neukunde für die MD-87. Midway Airlines waren rückblickend ein gutes Beispiel für eine US-Gesellschaft, die nach der Deregulierung des US-Luftverkehrs einen enormen Erfolg verzeichneten, dann aber möglicherweise aufgrund ihres eigenen Erfolgs kollabierte. Midway Airlines werden mehrheitlich und rückblickend als Fluggesellschaft mit überdurchschnittlich freundlichen Mitarbeitern und soliden Servicestandards beschrieben.

--> Zum Hauptartikel: "Die ehemalige MD-80-Flotte von Midway Airlines"

1984 wurden Teile der Air Florida übernommen – signifikant war dadurch die daraus resultierende Expansion in die Karibik und Übernahme von Boeing 737-200. Einige Quellen verweisen darauf, dass ein Teil dieser Flüge als „Midway Express“ (?) durchgeführt wurden und hierfür sehr komfortabel konfigurierte Flugzeuge zum Einsatz gekommen sein sollen. Parallel wurde das Streckennetz konsequent ausgebaut und das Unternehmen stützte sich massiv auf ihr Drehkreuz Chicago-Midway und plante offensichtlich eine weitere rasante Expansion. Hier sollte die MD-80-Serie eine zentrale Rolle spielen, denn nach Aussage der Midway Airlines wurde dieser Flugzeugtyp u.a. aufgrund ihrer Fähigkeit geschätzt, nonstop mit voller Nutzlast ab Chicago die US-Westküste zu erreichen. Mit der MD-87 sollte es gar möglich sein, dass nonstop und mit voller Nutzlast auch Caracas/Venezuela erreicht werden könnte.

Zeitlich eingrenzbar wurden beide MD-81 irgendwann im Verlaufe des Jahres 1985 an McDonnell Douglas retourniert und kamen dann bei PSA zum Einsatz. So endete die erste Einsatzphase der MD-80 nach weniger als zwei Jahren. So gesehen gehören Midway Airlines zu den sehr wenigen Fluggesellschaften, die eine Unterbrechung bei der Einsatzzeit des Flugzeugtyps aufwiesen.

1987 wurde Midway Connection etabliert, die u.a. mit der Dornier 228 ein umfangreiches Zubringernetz umsetzen sollte. Später sollte Midway Connection als einer der Erstkunden (?) des ultramodernen Turboprops Dornier 328 aufgetreten. 1987 war auch in anderer Hinsicht interessant: eine Absichtserklärung für „acht MD-87 + 28 Optionen“ wurde in einer Ausgabe der „Flight International“ am 06. Juni 1987 gemeldet. Mit dieser Absicht sollten Midway Airlines der US-Erstkunde für die verkürzte MD-87 werden. Ab November 1988 sollten die ersten MD-87 an Midway Airlines ausgeliefert werden.

Bis Ende der 1980er wurde das Routensystem auf 60 Ziele in den USA, Kanada, Bahamas und US Virgin Islands ab ihren Knotenpunkten Chicago und Philadelphia bedient und die MD-80-Flotte setzte sich aus vier MD-82, drei MD-83, acht MD-87 und zwei MD-88 zusammen. Im Sommer 1988 wurden an einem normalen Werktag zum Beispiel 116 Abflüge ab Chicago zu 25 Zielorten und zusätzlich 75 Zubringerflüge der Midway Connection von 17 Destinationen nach Chicago-Midway durchgeführt. Die MD-80-Serie wurde von Midway Airlines sehr intensiv eingesetzt und jedes Flugzeug flog im Durchschnitt 11 Stunden pro Tag und somit gehörten diese DC-9/MD-80 zu den damals am stärksten genutzten MD-80. Die MD-87 bot 120 Passagieren, die anderen MD-80-Versionen 143 Passagieren Platz.