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Continental Airlines gehören zweifellos zu den historischen Nutzern der MD-80, die tendenziell nicht sofort mit der MD-80 in Verbindung gebracht werden. Mit offiziell insgesamt bis zu 70 MD-80 (fünf MD-81, 61 MD-82 und vier MD-83) stellte dieser Flugzeugtyp aber zusammen mit der DC-9 einen zeitweise großen Anteil der Gesamtflotte dar.

Abweichend von anderen Nutzern mit ähnlich großer Flotte war, dass die Mehrheit der Flugzeuge nicht fabrikneu an Continental Airlines ausgeliefert wurden, sondern zumeist durch Integration anderer Unternehmen, Anmiete von Flugzeugen etc. umgesetzt wurde. So standen MD-80 der Continental zuvor u.a. bei Frontier Airlines, New York Air, Hawaiian Air, BWIA, Muse Air etc.. im Einsatz und nur ein recht kleiner Teil der Flotte war tatsächlich ab Werk fabrikneu an Continental Airlines ausgeliefert worden.

Über viele Jahre setzten Continental Airlines parallel DC-9/MD-80 und Boeing 737-100/-200/-300/-500 ein. Dies war eher untypisch, da sich viele andere Unternehmen zumeist entweder für die zweite Boeing 737-Generation oder MD-80-Serie entschieden. Der charismatische, damalige CEO von Continental Airlines machte aber keinen Hehl daraus, dass er aus verschiedenen (auch beruflichen Gründen) ein Faible für Boeing hatte. Die spätere Entscheidung, die gesamte Flotte auf Boeing zu vereinheitlichen, war somit keine große Überraschung und ermöglichten der Fluggesellschaft, ihre Betriebskosten deutlich zu senken. Nachdem man sich von Airbus A300 trennte, sollten nun Boeing 727, DC-9, MD-80 und ältere Boeing 737 der neuen Boeing 737NG und Boeing 757 weichen, während man im Langstreckenverkehr die DC-10- und Boeing 747-Flotte auf die Boeing 767/777 umstellte.

Die Erweiterung der MD-80-Flotte durch Einführung von Flugzeugen von verschiedenen Vornutzern führte dazu, dass die Flotte nicht so einheitlich war, wie dies zum Beispiel bei einer MD-80-Flotte zumeist der Fall war, die nach und nach ab Werk an eine Fluggesellschaft X ausgeliefert wurde. So unterschieden sich die Flugzeuge im Detail. Es ist denkbar, dass es in den späteren Jahren mögliche Anpassungen gab, soweit dies notwendig erschien.

Continental Airlines setzten die MD-80 den meisten Angaben nach innerhalb der USA (Festland) in nahezu allen Bereichen ein, ausgenommen waren Flüge von Küste zu Küste. So waren MD-80 ein vertrauter Anblick auf den Drehkreuzen in New York – Newark, Houston, Cleveland und einst auch Denver (Stapleton). Das Einsatzspektrum führte dazu, dass die MD-80 an den Drehkreuzen zwischen DC-9, Boeing 727/737 etc. zu finden waren und die verschiedenen Flugzeugtypen visuell keine Eintönigkeit aufkommen ließen.

Noch viel wichtiger war aber sehr wahrscheinlich, dass Continental Airlines darauf bedacht waren, die operationelle Leistungsfähigkeit der MD-80 richtig einzuschätzen und optimal einzusetzen. Es ist möglich, dass diese Fluggesellschaft zum Beispiel keine separate Planung für die erheblich kleineren MD-81- und MD-83-Teilflotten umsetzte, die gegenüber der MD-82 eine niedrigere bzw deutlich höhere Reichweite boten.

Die sehr lange und starke Nutzung führte in späteren Jahren dazu, dass der kabinenseitige Zustand oft negativ kritisiert wurde. Die Flugzeuge wirkten angeblich verbraucht und abgenutzt, möglicherweise auch nicht so intensiv kabinenseitig gepflegt, wie dies bei neueren Flugzeugen umgesetzt wurde. Die MD-80 bot die meisten Jahre hinweg eine Konfiguration für 142 Fluggäste, inklusive einer First Class für 12 Passagiere.

Die Terroranschläge vom 11. September 2011 hatten eine beschleunigende Wirkung auf die Ausmusterungspläne. Knapp 50% der MD-80-Flotte wurde sehr rasch stillgelegt und im Hochsommer 2002 bestätigte das Unternehmen, das die verbliebenen 34 MD-80 sehr zügig ausgemustert werden sollten. Bis zum Spätsommer 2002 reduzierte sich die MD-80-Flotte weiter, während Continental Airlines ihren Flugbetrieb deutlich straffte und modernisierte.

2003 und 2004 wurde der aktive Flottenbestand weiter verkleinert und mit Lieferung von neuen Boeing 737NG konnten Continental Airlines ihre Flotte straffen, modernisieren und fortan effizienter, wirtschaftlicher und operationell vereinfacht ihren Flugbetrieb umsetzen. 2004 standen nur noch elf MD-82 im Einsatz. Unbestätigt waren dann ab Januar 2005 nur noch zwei MD-82 im Flugbetrieb eingebunden. Diese beiden MD-82 waren dann noch bis zum 03. Januar 2005 im Einsatz, bis der letzte Linienflug einer MD-80 von Dallas nach Houston durchgeführt wurde. Es soll sich dabei um Flug CO714 gehandelt haben, mit planmäßigem Abflug kurz vor 19:00 Uhr Ortszeit.

Die Mehrheit dieser betroffenen Flugzeuge wurde eingemottet und abgestellt, fanden aber u.a. Interessenten wie zum Beispiel Lion Air und One-Two-GO in Asien, während andere Exemplare verschrottet wurden.

Eine der ehemaligen MD-82 hat eine ganz besondere Einsatzgeschichte und fliegt heute als "HS-OMA" in Thailand.