Während die MD-80-Serie in den USA einen überaus großen Verkaufserfolg feiern konnte, so blieb diesem Flugzeugtyp der kanadische Markt mit sehr wenigen Ausnahmen über viele Jahre versagt.

McDonnell Douglas konnten in den USA bis Ende der 1970er nur wenige Unternehmen für ihre DC-9 Super 80 erwärmen. Diese Tatsache begründete sich u.a. in teilweise heftigen Diskussionen über den Einsatz dieses Flugzeugstyps mit zwei Cockpitmitgliedern. Gefordert wurde von der Mehrheit aufgrund der gewachsenen Größe der Einsatz eines dritten Mitglieds. Diese Forderung hätte massive Umbauten erfordert und die Wirtschaftlichkeit der MD-80 negativ beeinflusst. Unter Einfluss dieser Probleme unterzeichneten zwar Southern Airways eine Absichtserklärung für vier DC-9 Super 80 (als Ergänzung ihrer großen DC-9-Flotte), traten aber von ihrer Absicht zurück, da die Diskussionen keine klare Linie für die kurzfristige Zukunft aufzeigten. Anders war es bei der PSA Pacific Southwest Airlines und Hawaiian Air. Beide Unternehmen unterlagen nicht dem Einfluss von Pilotengewerkschaften und entschieden sich für diesen Flugzeugtyp mit dem festen Plan, die Super 80 genauso wie die DC-9 mit nur zwei Cockpitmitgliedern einzusetzen.

Die Verkaufszahlen der DC-9 Super 80 waren in den USA bis 1982 eher schleppend, wenngleich sich kleinere US-Unternehmen für diesen Flugzeugtyp entschieden. Der große Durchbruch gelang McDonnell Douglas mit der Vermittlung von DC-9 Super 80 an American Airlines. Der ersten Vereinbarung für 20 Flugzeuge folgte 1984 eine Großbestellung für 67 zusätzliche MD-82 und 100 Optionen. Einen ähnlichen Kontrakt konnten McDonnell Douglas mit der TWA für 15 Flugzeuge vereinbaren. In beiden Fällen wurde die (kleinere) Boeing 737-300 und (größere) Boeing 757-200 ins Rennen für die Aufträge geschickt. Einige Quellen verweisen darauf, dass American Airlines die (sich in Entwicklung befindliche) Boeing 737-300 favorisierte. Da die Konditionen für die ersten 20 Super 80 überaus attraktiv waren, stellte aber das „Ausprobieren“ für American Airlines kein großes unternehmerisches Risiko dar. Die Einsatzerfahrungen waren so positiv, dass die US-Gesellschaft den massiven Ausbau der Super 80-Flotte entschied. Alternativ hätten American Airlines vertraglich festgelegt ohne große finanzielle Belastungen die 20 Super 80 nach der Testphase auch wieder retournieren können.

Während Continental Airlines ab 1983 die MD-80 einführte und dann recht unscheinbar über die nächsten Jahre weitere Flugzeuge neu und gebraucht einflottete, so entschieden sich Alaska Airlines 1983 für die MD-83. Zusammen mit Finnair wurden Alaska Airlines Erstkunde dieser Version mit erhöhter Reichweite.

USAir wurden durch die Intergation der PSA ab 1988 Betreiber von 31 MD-80. Ende der 1980er wurden dann zusätzliche MD-82 bestellt, die dann aber nicht übernommen wurden. Diese Stornierungen und der Zusammenbruch von Midway Airlines als ein seinerzeit überaus wichtiger Kunde mit Bestellungen für u.a. 37 MD-80 + 37 Optionen waren schmerzhaft.

1986 entschieden sich Delta Air Lines für die MD-88. Bis 1993 übernahm dieses Unternehmen 120 Flugzeuge und wurde somit nach American Airlines zum zweitgrößten Nutzer der MD-80. Auch im Jahr 2010 spielt die MD-88 eine tragende Rolle im Kurzstreckenverkehr der Delta.

Namhafte US-Unternehmen wurden zu teilweise sehr großen Betreibern der MD-80, sei es durch eigene Flottenzuläufe und Anmietungen oder/und durch Übernahmen von Gesellschaften mit MD-80 in ihren Flotten. So kam es, dass in den 1980ern und 1990ern die MD-80 von Alaska bis Florida, von Kalifornien bis zur Ostküste der USA ein sehr vertrauter Anblick wurde. Die sehr hohe Konzentration von MD-80 der American Airlines auf ihren Drehkreuzen Dallas und Chicago erzeugte in späteren Jahren sogar Kommentare, die deutlich aufzeigten, wie genervt einigen „Spottern“ der Anblick von Dutzenden von Super 80-Flugzeugen war.

Auch bauten diverse eher kleinere Unternehmen ihren Flugbetrieb erfolgreich mit MD-80 aus und auf. Hier seien u.a. RenoAir und Midwest Airlines genannt. Jahre nach dem Ende von McDonnell Douglas bauten Spirit Airlines sehr erfolgreich ihre Präsenz durch Mithilfe von zahlreichen zusätzlichen MD-80 aus, bevor die Gesellschaft ihre Flotte komplett durch Flugzeuge der Airbus A320-Familie ersetzte.

Der Markterfolg für die MD-80-Serie war in Kanada sehr gering. Jetsgo waren der mit Abstand größte Nutzer der MD-80.

Erfolg in Europa, Erfolg in Nordamerika, Erfolg in Lateinamerika und Karibik, Erfolg in Südamerika, Erfolg in Asien, MD-80 in Australien, MD-80 in Afrika